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Resolução
CNS nº 251, de 07.08.97
O
Plenário do Conselho Nacional de Saúde em sua
Décima Quinta Reunião Extraordinária, realizada
no dia 05 de agosto de 1997, no uso de suas competências
regimentais e atribuições conferidas pela Lei nº
8.080, de 19 de setembro de 1990, e pela Lei nº 8.142, de 28 de
dezembro de 1990, Resolve:
Aprovar
as seguintes normas de pesquisa envolvendo seres humanos para a
área temática de pesquisa com novos fármacos,
medicamentos, vacinas e testes diagnósticos:
I
- PREÂMBULO
I.1
- A presente Resolução incorpora todas as
disposições contidas na Resolução 196/96
do Conselho Nacional de Saúde, sobre Diretrizes e Normas
Regulamentadoras de Pesquisa Envolvendo Seres Humanos, da qual esta
é parte complementar da área temática
específica de pesquisa com novos fármacos,
medicamentos, vacinas e testes diagnósticos.
I.2
- Reporta-se ainda à Resolução do Grupo Mercado
Comum (GMC) N.º 129/96, da qual o Brasil é
signatário, que dispõe acerca de regulamento
técnico sobre a verificação de boas
práticas de pesquisa clínica.
I.3
- Deverão ser obedecidas as normas , resoluções
e regulamentações emanadas da SVS/MS, subordinando-se
à sua autorização para execução e
subsequente acompanhamento e controle, o desenvolvimento
técnico dos projetos de pesquisa de Farmacologia Clínica
(Fases I, II, III e IV de produtos não registrados no
país) e de Biodisponibilidade e de Bioequivalência. Os
projetos de pesquisa nesta área devem obedecer ao disposto na
Lei 6.360 (23 de setembro de 1976) regulamentada pelo Decreto nº
79.094 (5 de janeiro de 1977).
I.4
- Em qualquer ensaio clínico e particularmente nos conflitos
de interesses envolvidos na pesquisa com novos produtos, a dignidade
e o bem estar do sujeito incluído na pesquisa devem prevalecer
sobre outros interesses, sejam econômicos, da ciência ou
da comunidade.
I.5
- É fundamental que toda pesquisa na área
temática deva estar alicerçada em normas e
conhecimentos cientificamente consagrados em experiências
laboratoriais, in vitro e conhecimento da literatura pertinente.
I.6
- É necessário que a investigação de
novos produtos seja justificada e que os mesmos efetivamente
acarretem avanços significativos em relação aos
já existentes.
II
- TERMOS E DEFINIÇÕES
II.1
- Pesquisas com novos fármacos, medicamentos, vacinas ou
testes diagnósticos - Refere-se às pesquisas com estes
tipos de produtos em fase I, II ou III, ou não registrados no
país, ainda que fase IV quando a pesquisa for referente ao seu
uso com modalidades, indicações, doses ou vias de
administração diferentes daquelas estabelecidas quando
da autorização do registro, incluindo seu emprego em
combinações, bem como os estudos de biodisponibilidade
e ou bioequivalência.
II.2
- Ficam incorporados, passando a fazer parte da presente
Resolução os termos a seguir referidos que constam da
Resolução do Grupo Mercado Comum (GMC nº 129/96):
a
- Fase I
É
o primeiro estudo em seres humanos em pequenos grupos de pessoas
voluntárias, em geral sadias de um novo princípio
ativo, ou nova formulação pesquisado geralmente em
pessoas voluntárias. Estas pesquisas se propõem
estabelecer uma evolução preliminar da segurança
e do perfil farmacocinético e quando possível, um
perfil farmacodinâmico.
b
- Fase II
(Estudo
Terapêutico Piloto)
Os
objetivos do Estudo Terapêutico Piloto visam demonstrar a
atividade e estabelecer a segurança a curto prazo do
princípio ativo, em pacientes afetados por uma determinada
enfermidade ou condição patológica. As pesquisas
realizam-se em um número limitado (pequeno) de pessoas e
frequentemente são seguidas de um estudo de
administração. Deve ser possível, também,
estabelecer-se as relações dose-resposta, com o
objetivo de obter sólidos antecedentes para a
descrição de estudos terapêuticos ampliados (Fase III).
c
- Fase III
Estudo
Terapêutico Ampliado
São
estudos realizados em grandes e variados grupos de pacientes, com o
objetivo de determinar:
o
resultado do risco/benefício a curto e longo prazos das
formulações do princípio ativo.
de
maneira global (geral) o valor terapêutico relativo.
Exploram-se
nesta fase o tipo e perfil das reações adversas mais
frequentes, assim como características especiais do
medicamento e/ou especialidade medicinal, por exemplo:
interações clinicamente relevantes, principais fatores
modificatórios do efeito tais como idade etc.
d
- Fase IV
São
pesquisas realizadas depois de comercializado o produto e/ou
especialidade medicinal.
Estas
pesquisas são executadas com base nas características
com que foi autorizado o medicamento e/ou especialidade medicinal.
Geralmente são estudos de vigilância
pós-comercialização, para estabelecer o valor
terapêutico, o surgimento de novas reações
adversas e/ou confirmação da freqüência de
surgimento das já conhecidas, e as estratégias de tratamento.
Nas
pesquisas de fase IV devem-se seguir as mesmas normas éticas
e científicas aplicadas às pesquisas de fases anteriores.
Depois
que um medicamento e/ou especialidade medicinal tenha sido
comercializado, as pesquisas clínicas desenvolvidas para
explorar novas indicações, novos métodos de
administração ou novas combinações
(associações) etc. são consideradas como
pesquisa de novo medicamento e/ou especialidade medicinal.
e
- Farmacocinética
Em
geral, são todas as modificações que um sistema
biológico produz em um princípio ativo.
Operativamente,
é o estudo da cinética (relação
quantitativa entre a variável independente tempo e a
variável dependente concentração) dos processos
de absorção, distribuição,
biotransformação e excreção dos
medicamentos (princípios ativos e/ou seus metabolitos).
f
- Farmacodinâmica
São
todas as modificações que um princípio ativo
produz em um sistema biológico. Do ponto de vista
prático, é o estudo dos efeitos bioquímicos e
fisiológicos dos medicamentos e seus mecanismos de ação.
g
- Margem de Segurança
Indicador
famacodinâmico que expressa a diferença entre a dose
tóxica (por exemplo DL 50) e a dose efetiva (por exemplo DE 50).
h
- Margem Terapêutica
É
a relação entre a dose máxima tolerada, ou
também tóxica, e a dose terapêutica (Dose
tóxica/dose terapêutica). Em farmacologia clínica
se emprega como equivalente de Índice Terapêutico.
III
- RESPONSABILIDADE DO PESQUISADOR
III.1
- Reafirma-se a responsabilidade indelegável e
intransferível do pesquisador nos termos da
Resolução 196/96. Da mesma forma reafirmam-se todas as
responsabilidades previstas na referida Resolução, em
particular a garantia de condições para o atendimento
dos sujeitos da pesquisa.
III.2
- O pesquisador responsável deverá:
a
- Apresentar ao Comitê de Ética em Pesquisa - CEP - o
projeto de pesquisa completo, nos termos da Resolução,
196/96 e desta Resolução.
b
- Manter em arquivo, respeitando a confidencialidade e o sigilo as
fichas correspondentes a cada sujeito incluído na pesquisa,
por 5 anos, após o término da pesquisa.
c
- Apresentar relatório detalhado sempre que solicitado ou
estabelecido pelo CEP, pela Comissão Nacional de Ética
em Pesquisa - CONEP ou pela Secretaria de Vigilância
Sanitária - SVS/MS.
d
- Comunicar ao CEP a ocorrência de efeitos colaterais e ou de
reações adversas não esperadas.
e
- Comunicar também propostas de eventuais
modificações no projeto e ou justificativa de
interrupção, aguardando a apreciação do
CEP, exceto em caso urgente para salvaguardar a proteção
dos sujeitos da pesquisa, devendo então ser comunicado o CEP
a posteriori, na primeira oportunidade.
f
- Colocar à disposição, do CEP, da CONEP e da
SVS/MS toda informação devidamente requerida.
g
- Proceder à análise contínua dos resultados,
à medida que prossegue a pesquisa, com o objetivo de detectar
o mais cedo possível benefícios de um tratamento sobre
outro ou para evitar efeitos adversos em sujeitos de pesquisa.
h
- Apresentar relatórios periódicos dentro de prazos
estipulados pelo CEP havendo no mínimo, relatório
semestral e relatório final.
i
- Dar acesso aos resultados de exames e de tratamento ao
médico do paciente e ou ao próprio paciente sempre que
solicitado e ou indicado
J
- Recomendar que a mesma pessoa não seja sujeito de pesquisa
em novo projeto antes de decorrido um ano de sua
participação em pesquisa anterior, a menos que possa
haver benefício direto ao sujeito da pesquisa.
IV
- PROTOCOLO DE PESQUISA
IV.1
- O protocolo deve conter todos os itens referidos no Cap. VI da
Resolução 196/96 e ainda as informações
farmacológicas básicas adequadas à fase do
projeto, em cumprimento da Res. GMC 129/96 - Mercosul - incluindo:
a
- Especificação e fundamentação da fase
de pesquisa clínica na qual se realizará o estudo,
demonstrando que fases anteriores já foram cumpridas.
b
- Descrição da substância farmacológica
ou produto em investigação, incluindo a fórmula
química e ou estrutural e um breve sumário das
propriedades físicas, químicas e farmacêuticas
relevantes. Quaisquer semelhanças estruturais com outros
compostos conhecidos devem ser também mencionadas.
c
- Apresentação detalhada da informação
pré clínica necessária para justificar a fase do
projeto, contendo relato dos estudos experimentais (materiais e
métodos, animais utilizados, testes laboratoriais, dados
referentes a farmacodinâmica, margem de segurança,
margem terapêutica, farmacocinética e toxicologia, no
caso de drogas, medicamentos ou vacinas). Os resultados pré
clínicos devem ser acompanhados de uma discussão quanto
à relevância dos achados em conexão com os
efeitos terapêuticos esperados e possíveis efeitos
indesejados em humanos.
d
- Os dados referentes à toxicologia pré clinica
compreendem o estudo da toxicidade aguda, sub aguda a doses repetidas
e toxicidade crônica (doses repetidas).
e
- Os estudos de toxicidade deverão ser realizados pelo menos
em 3 espécies animais, de ambos os sexos das quais uma
deverá ser de mamíferos não roedores.
f
- No estudo da toxicidade aguda deverão ser utilizadas duas
vias de administração, sendo que uma delas deverá
estar relacionada com a recomendada para o uso terapêutico
proposto e a outra deverá ser uma via que assegure a
absorção do fármaco.
g
- No estudo da toxicidade sub aguda e a doses repetidas e da
toxicidade crônica, a via de administração
deverá estar relacionada com a proposta de emprego
terapêutico: a duração do experimento
deverá ser de no mínimo 24 semanas.
h
- Na fase pré-clínica, os estudos da toxicidade
deverão abranger também a análise dos efeitos
sobre a fertilidade, embriotoxicidade, atividade mutagênica,
potencial oncogênico (carcinogênico) e ainda outros
estudos, de acordo com a natureza do fármaco e da proposta terapêutica.
i
- De acordo com a importância do projeto, tendo em vista a
premência de tempo, e na ausência de outros métodos
terapêuticos, o CEP poderá aprovar projetos sem
cumprimento de todas as fases da farmacologia clínica; neste
caso deverá haver também aprovação da
CONEP e da SVS/MS.
j
- Informação quanto à situação
das pesquisas e do registro do produto no país de origem.
k
- Apresentação das informações
clínicas detalhadas obtidas durante as fases prévias,
relacionadas à segurança, farmacodinâmica,
eficácia, dose-resposta, observadas em estudos no ser humano,
seja voluntários sadios ou pacientes. Se possível, cada
ensaio deve ser resumido individualmente, com descrição
de objetivos, desenho, método, resultados (segurança e
eficácia) e conclusões. Quando o número de
estudos for grande, resumir em grupos por fase para facilitar a
discussão dos resultados e de suas implicações.
l
- Justificativa para o uso de placebo e eventual suspensão de
tratamento (washout).
m
- Assegurar por parte do patrocinador ou, na sua inexistência,
por parte da instituição, pesquisador ou promotor,
acesso ao medicamento em teste, caso se comprove sua superioridade em
relação ao tratamento convencional.
n
- Em estudos multicêntricos o pesquisador deve, na medida do
possível, participar do delineamento do projeto antes de ser
iniciado. Caso não seja possível, deve declarar que
concorda com o delineamento já elaborado e que o seguirá.
o
- O pesquisador deve receber do patrocinador todos os dados
referentes ao fármaco.
p
- O financiamento não deve estar vinculado a pagamento per
capita dos sujeitos efetivamente recrutados.
q
- O protocolo deve ser acompanhado do termo de consentimento: quando
se tratar de sujeitos cuja capacidade de auto
determinação não seja plena, além do
consentimento do responsável legal, deve ser levada em conta a
manifestação do próprio sujeito, ainda que com
capacidade reduzida (por exemplo, idoso) ou não desenvolvida
(por exemplo, criança).
r
- Pesquisa em pacientes psiquiátricos: o consentimento,
sempre que possível, deve ser obtido do próprio
paciente. É imprescindível que, para cada paciente
psiquiátrico candidato a participar da pesquisa, se
estabeleça o grau de capacidade de expressar o consentimento
livre e esclarecido, avaliado por profissional psiquiatra e que
não seja pesquisador envolvido no projeto.
No
caso de drogas com ação psicofarmacológica deve
ser feita análise crítica quanto aos riscos eventuais
de se criar dependência.
IV.2
- Inclusão na pesquisa de sujeitos sadios:
a
- Justificar a necessidade de sua inclusão no projeto de
pesquisa. analisar criticamente os riscos envolvidos.
b
- Descrever as formas de recrutamento, não devendo haver
situação de dependência.
c
- No caso de drogas com ação psicofarmacológica,
analisar criticamente os riscos de se criar dependência.
V
- ATRIBUIÇÕES DO CEP
V.1
- O CEP assumirá com o pesquisador a co-resonsabilidade pela
preservação de condutas eticamente corretas no projeto
e no desenvolvimento da pesquisa, cabendo-lhe ainda:
a
- Emitir parecer consubstanciado apreciando o embasamento
científico e a adequação dos estudos das fases
anteriores, inclusive pré-clínica, com ênfase na
segurança, toxicidade, reações ou efeitos
adversos, eficácia e resultados;
b
- Aprovar a justificativa do uso de placebo e "washout";
c
- Solicitar ao pesquisador principal os relatórios parciais e
final, estabelecendo os prazos (no mínimo um relatório
semestral) de acordo como as características da pesquisa.
Cópias dos relatórios devem ser enviadas à SVS/MS.
d
- No caso em que, para o recrutamento de sujeitos da pesquisa, se
utilizem avisos em meios de comunicação, os mesmos
deverão ser autorizados pelo CEP. Não se deverá
indicar de forma implícita ou explícita, que o produto
em investigação é eficaz e/ou seguro ou que
é equivalente ou melhor que outros produtos existentes.
e
- Convocar sujeitos da pesquisa para acompanhamento e avaliação.
f
- Requerer à direção da
instituição a instalação de
sindicância, a suspensão ou interrupção da
pesquisa, comunicando o fato à CONEP e à SVS/MS;
g
- Qualquer indício de fraude ou infringência
ética de qualquer natureza deve levar o CEP a solicitar a
instalação de Comissão de Sindicância e
comunicar à CONEP, SVS/MS e demais órgãos
(direção da Instituição, Conselhos
Regionais pertinentes), os resultados.
h
- Comunicar à CONEP e a SVS/MS a ocorrência de eventos
adversos graves;
i
- Comunicar à instituição a ocorrência ou
existência de problemas de responsabilidade administrativa que
possam interferir com a ética da pesquisa: em seguida dar
ciência à CONEP e à SVS/MS, e, se for o caso, aos
Conselhos Regionais;
V.2
- Fica delegado ao CEP a aprovação do ponto de vista
da ética, dos projetos de pesquisa com novos fármacos,
medicamentos e testes diagnósticos, devendo porém ser
encaminhado à CONEP, e à SVS/MS:
a
- Cópia do parecer consubstanciado de aprovação,
com folha de rosto preenchida;
b
- Parecer sobre os relatórios parciais e final da pesquisa;
c
- Outros documentos que, eventualmente, o próprio CEP, a
CONEP ou a SVS considerem necessários.
V.3
- Em pesquisas que abrangem pacientes submetidos a
situações de emergência ou de urgência,
caberá ao CEP aprovar previamente as condições
ou limites em que se dará o consentimento livre e esclarecido,
devendo o pesquisador comunicar oportunamente ao sujeito da pesquisa
sua participação no projeto."
V.4
- Avaliar se estão sendo asseguradas todas as medidas
adequadas, nos casos de pesquisas em seres humanos cuja capacidade de
autodeterminação seja ou esteja reduzida ou limitada.
VI
- OPERACIONALIZAÇÃO
VI.1
- A CONEP exercerá suas atribuições nos termos
da Resolução 196/96, com destaque para as seguintes atividades:
a
- organizar, com base nos dados fornecidos pelos CEPs (parecer
consubstanciado de aprovação, folha de rosto
devidamente preenchida, relatórios parciais e final, etc) o
sistema de informação e acompanhamento (item VIII.9.g,
da Resolução 196/96).
b
- organizar sistema de avaliação e acompanhamento das
atividades dos CEP. Tal sistema, que deverá também
servir para o intercâmbio de informações e para a
troca de experiências entre os CEP, será disciplinado
por normas específicas da CONEP, tendo, porém, a
característica de atuação inter-pares, isto e,
realizado por membros dos diversos CEP, com relatório à CONEP.
c
- comunicar às autoridades competentes, em particular à
Secretária de Vigilância Sanitária/MS, para as
medidas cabíveis, os casos de infração
ética apurados na execução dos projetos de pesquisa.
d
- prestar as informações necessárias aos
órgãos do Ministério da Saúde, em
particular à Secretaria de Vigilância Sanitária,
para o pleno exercício das suas respectivas
atribuições, no que se refere às pesquisas
abrangidas pela presente Resolução.
VI.2
- A Secretaria de Vigilância Sanitária/MS
exercerá suas atribuições nos termos da
Resolução 196/96, com destaque para as seguintes atividades:
a
- Comunicar, por escrito, à CONEP os eventuais indícios
de infrações de natureza ética que sejam
observados ou detectados durante a execução dos
projetos de pesquisa abrangidos pela presente Resolução.
b
- Prestar, quando solicitado ou julgado pertinente, as
informações necessárias para o pleno
exercício das atribuições da CONEP.
c
- Nos casos de pesquisas envolvendo situações para as
quais não há tratamento consagrado ("uso
humanitário" ou "por compaixão")
poderá vir a ser autorizada a liberação do
produto, em caráter de emergência, desde que tenha
havido aprovação pelo CEP, ratificada pela CONEP e pela SVS/MS.
d
- Normatizar seus procedimentos operacionais internos, visando o
efetivo controle sanitário dos produtos objeto de pesquisa clínica.
CARLOS
CÉSAR S. DE ALBUQUERQUE
Ministro
de Estado da Saúde
Homologo
a Resolução CNS nº 251, de 07 de Agosto de 1997,
nos termos do Decreto de Delegação de Competência
de 12 de novembro de 1991.
CARLOS
CÉSAR S. DE ALBUQUERQUE
Presidente
do Conselho Nacional de Saúde
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